120130 南方周末：令人振奮的意外治癒－“基因療法”帶來治療愛滋病新希望

劉伯寧

　　2011年是首個愛滋病（AIDS）病例確診30周年。自1981年在紐約七名同性戀青年中發現愛滋病以來，該病已累計致死2500萬人。每年新增HIV感染病例3300萬人，新增患者260萬。目前，臨床上尚不能根治該病，廣為使用的“抗逆轉錄病毒療法”（?尾酒療法）僅能有限地延緩病程發展。

　　2011年5月，在《血液》上刊發的論文顯示：一名白血病患者在進行骨髓移植後，竟意外地治愈了愛滋病，這被稱為世界上首例愛滋病“痊癒”患者。

　　面對愛滋病驚人的流行性和致死率，最為有效的預防手段當屬接種疫苗。然而，目前臨床上沒有一種疫苗接種後，能對HIV病毒進行有效的預防。2011年11月30日，《自然》雜誌刊登美國加州理工學院大衛·巴爾的摩教授（David Baltimore）的研究論文：小鼠一次性肌肉注射含有抗體基因的病毒載體後，便可對HIV病毒長期免疫。

　　無論是骨髓移植治愈愛滋病，還是病毒載體令小鼠長期免疫HIV病毒，都將愛滋病的預防和治療指向了“基因療法”。

　　善於?裝的病毒

　　理論上說，當HIV病毒感染機體時，人體免疫系統所具有“免疫監視”功能，本應及時地發現並清除病毒：體液免疫系統可以?生抗體“中和”病毒；細胞免疫系統則可直接清除被病毒感染的細胞。但是，面對機體的“免疫監視”，HIV病毒猶如巧妙地?裝了自己，不被免疫系統所發現。

　　HIV病毒分為兩種亞型（HIV-1，HIV-2），即使同一亞型的病毒在不同患者體內，病毒的毒株也不相同。實驗室中針對某一毒株的所開發疫苗或抗體，往往臨床上不能對所有患者適用。2010年《科學》雜誌刊文，發現能夠中和95%以上HIV毒株的抗體，但是據此設計能夠中和所有HIV毒株的疫苗，也難度不小。

　　此外，病毒包膜外殼所具有?多抗體結合位點（藥物靶點），要麼難以接近，要麼高度變異，這也進一步增加了設計疫苗的難度。而就細胞免疫而言，HIV病毒感染後存在很長時間的“窗口期”。此時，感染病毒的細胞並未大量增殖。細胞免疫根本無法識別它。

　　有了以上“?裝策略”，HIV病毒就可以輕易避開免疫系統的監視，發生“免疫逃逸”，併進一步引發機會性感染等免疫缺陷並發症。

　　愛滋病病例發現的前一年（1980年），世界衛生組織宣佈人類通過接種疫苗，已經消滅了天花。HIV病毒發現之初，又恰逢重組乙肝疫苗成功問世。所以，當時人類曾樂觀認為：通過疫苗可以成功地預防HIV病毒感染。但是，近三十年裡，雖然在愛滋病的基礎研究和HIV病毒學免疫學研究不斷取得突破，愛滋病疫苗的設計理念也由從誘導“體液免疫”?生抗體、調整至介導T細胞?生“細胞免疫”。但是，真正有效預防HIV感染的疫苗卻遲遲不能問世。

　　2008年默克公司在當時堪稱“設計完美”的疫苗，經過3000人次的“STEP”臨床試驗後，宣告失敗。目前為止，臨床上最為有效的疫苗當屬“RV144”，其預防HIV感染的成功率也不過是31%，這在臨床上基本沒有應用價值。近日，陰道凝膠（替諾福韋）因感染防護率低也被緊急叫停臨床試驗。

　　面對可以?裝的HIV病毒，和進展緩慢的傳統疫苗，人們不得不開始反思愛滋病的預防和治療策略。此時，新興的基因療法或許是破除愛滋病防治迷局的一個選擇。

　　“不治而癒”的患者

　　2011年，媒體廣為報道的首個愛滋病“痊癒”患者，實際上因為白血病在2007年被迫接受骨髓移植手術。恰巧骨髓供體者帶有變異的CCR5基因。該基因可以令HIV病毒不能正常感染機體。骨髓移植手術成功後，患者在治愈白血病的同時，其體內的免疫系統發生了“免疫重建”：患者的免疫系統被骨髓供者免疫系統完全取代，愛滋病也就自然“不治而癒”。

　　2009年，病人連續二十個月未服用“抗逆轉錄病毒?”藥物，體內依舊沒有檢測出HIV病毒。醫生謹慎地將該病例，以“通過骨髓移植長期控制HIV病毒”為題刊發在《新英格蘭醫學雜誌》。2011年5月，又將進一步的驗證患者“治癒”的結果，以“通過骨髓移植治愈愛滋病患者的證據”為題刊發在《血液》雜誌上。

　　該研究以“病例個案”的形式進行報導，多年後HIV病毒是否會復發、該療法是否適用於其他患者都不得而知。“骨髓移植”這種傳統基因治療手段，若作為大規模的愛滋病治療方案，基本不具可行性。因為這不僅需要供者體內含有CCR5變異基因，而且受體與供者要通過嚴格的骨髓配型。此外，移植手術難度大、風險高、治療成本大。所以，該方法應用於愛滋病的臨床治療幾無可能。

　　但是，首例愛滋病治愈患者的出現，還是引起了科學界和公?的濃厚興趣。因為該病例至少說明了，基因療法在愛滋病治療領域大有可為。

　　“基因療法”是一種將目的基因導入受體者體內，起到預防、治療疾病的臨床效果。為了讓目的基因在人體內長期、有效的表達，具有永生性和分化能力的造血幹細胞，常常是基因療法中靶細胞的首選。最近幾年，由於肌肉細胞轉基因操作更為簡便，體內存活時間長（超過十年），也開始成為靶細胞的候選。而充當轉移目的基因運輸載體的，往往是腺病毒、慢病毒等病毒載體。

　　2009年，《自然·醫學》雜誌刊登論文顯示，在目前最大規模的愛滋病基因療法二期臨床中，對74名受試者而言，基因療法整體安全、有效。

　　“免疫工程”理論

　　加州理工學院前校長巴爾的摩教授，1975年因發現“RNA逆轉錄?”而榮獲諾貝爾醫學?，這正是研究HIV病毒複製、傳播的理論基礎。目前臨床上使用最為廣泛的“?尾酒療法”，也是通過抑制HIV逆轉錄?活性來延緩病情的發展。不僅如此，近幾十年來，巴爾的摩教授一直是愛滋病防治領域的頂級科學家，他的實驗室所倡導的“免疫工程”理論，一直走在愛滋病“基因療法”研究的前沿。

　　“免疫工程”（Engineering immunity）綜合了基因療法、免疫療法、幹細胞療法等技術，借助腺病毒、慢病毒等載體，將能夠中和HIV病毒的抗體基因導入幹細胞。後者重新植入體內後，能夠分泌抗體預防和治療愛滋病。因為幹細胞的永生性和分化能力，所以，借助“免疫工程”技術能夠使機體對於HIV病毒的終身免疫，巴爾的摩教授也將此稱為“免疫預防”（immunoprophylaxis）。

　　2005年，巴爾的摩教授在《美國科學院院刊》上的文章：若幹抗癌基因（腫瘤T細胞受體基因）可以導入小鼠造血幹細胞，並成功在體內有效表達。這種方法在腫瘤的基因治療中具有方法學的意義。這也證明了“免疫工程”技術，通過改造機體免疫系統治療疾病的可行性。

　　“免疫工程”能夠具有抗癌的作用，那麼能不能用於愛滋病的預防呢？

　　2009年，巴爾的摩的實驗室在《血液》上發表論文：通過慢病毒介導基因轉移，能夠讓小鼠?生中和HIV病毒的廣譜性抗體。同年，《自然醫學》雜誌也刊發了一篇類似的論文，同樣採取病毒載體進行基因治療，可以令恆河猴對SIV病毒?生免疫。而“恆河猴與SIM病毒”正是愛滋病研究中最常使用的動物模型。

　　?生抗體的肌肉細胞

　　傳統的基因療法採取“幹細胞移植法”：從患者體內取出骨髓幹細胞，導入目的基因後再重新植入患者體內。如此操作不僅手術風險大，而且步驟繁瑣，每一步都需花費數千美元。為此，巴爾的摩實驗室免疫工程課題組首席科學家楊莉莉博士（lili yang）與其丈夫南加州大學的王品（Pin Wang）副教授，共同開發了“靶向基因轉導”的方法。該方法可直接將整合有目的基因的病毒載體，直接注入幹細胞。這就避開了傳統“幹細胞移植”的風險。若該技術成熟，幹細胞基因療法的治療成本有望降至100美元。

　　另外，該課題組開始使用肌肉細胞代替幹細胞，作為基因療法的靶細胞。前者雖不具有幹細胞的永生性和分化能力，但是其在體內較長時間的存活期，也能保證預防效果長達10年以上，甚至有望實現終身免疫！

　　巴爾的摩發表在2011年11月30日《自然》雜誌上的論文表明：抗體基因借助腺相關病毒載體(AAV)，採用肌肉注射法轉移至小鼠體內後。小鼠對HIV病毒的免疫力，是常規暴露感染時的一百倍。而且52個星期後，小鼠體內的抗體水平依然能夠中和HIV病毒。這意味?，一次性的免疫治療也許就可以讓機體對HIV病毒長期免疫！

　　近年不斷出現基因療法治愈癌症、白血病、糖尿病、帕金斯症、血友病等的報道。但是，基因療法整體而言尚處於臨床研究階段。基因療法中使用的目的基因會永久地整合至體細胞基因組中，其潛在的風險性需要進一步研究。

　　巴爾的摩自己也承認，嚙齒類的動物模型與人體差異很大，倘若基因療法導入的基因引起人體的免疫反應，那麼該療法會?生嚴重的副作用。目前，巴爾的摩教授正和費城兒童醫院的學者聯合，爭取在2012年獲得進行人體試驗的批准。

　　面對基因療法預防HIV感染的價值與風險，正如巴爾的摩本人所言：“我們何不一試，因為我們別無選擇。”

文章出處：http://magazine.sina.com/bg/nfweekend/20120130/20120129/1856116483.html

延伸閱讀：
111206 新華網：醫療案例回顧－美國男子成世界愛滋病痊癒第一人 患愛滋達10年
https://www.songyy.org.tw/action_3.asp?ACTID=ACT1112822366709&myarea=2&page=2
111130 中央日報：小白鼠實驗成功　愛滋疫苗有望／生物通：諾獎得主愛滋病研究新突破
https://www.songyy.org.tw/action_3.asp?ACTID=ACT11124172433695&myarea=2&page=2